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发表于 2016-08-17 11:06 |只看该作者 |倒序浏览

作为上班族，很多人都有这样一种感受，如今生活压力越来越大，节奏也越来越快，一旦忙起来就像个陀螺，停也停不下来。更糟糕的是，不少人还得上夜班，就拿美国人来说，夜班族比例已高达 15%。不少研究已经发现，上夜班有增加罹患癌症的风险，但其原因却始终是个谜。

不过近日传来一则好消息，麻省理工学院（MIT）的科学家们或许找到了夜班与癌症风险之间的关联，他们的研究成果发表在 Cell Metabolism 上。（Circadian Rhythm Disruption Promotes Lung Tumorigenesis. Cell Metabolism, DOI: 10.1016/j.cmet.2016.07.001）

图片来源：电视剧《夜班医生》/The Night Shift

对于人类而言，由光线控制的生物钟可以控制像新陈代谢或细胞分裂这样的生理活动，作用极大。MIT 团队通过在小鼠身上做的实验，发现了两个神奇的基因，它们不仅控制着细胞的昼夜节律，而且有抑制肿瘤的作用。

由光线控制的生物钟有着重要的功能。图片来源：National Cancer Institute, Christine Daniloff/MIT

一旦缺少这些肿瘤抑制物——如通过基因敲除或打破正常的白天/黑夜节律——肿瘤就有可能失控而恣意生长。

本文第一作者、曾在麻省理工学院科赫综合癌症研究所做过博后的 Thales Papagiannakopoulos 说：“不管你采用何种手段，一旦打破了这种生物钟，结局就是极有可能催生肿瘤生长。”

　　打破生物钟

对于人类而言，核心生物钟位于大脑的视交叉上核（SCN），借助视网膜，这里接收关于光线水平的信息。接下来，通过激素以及其他信号分子，SCN 再将信息传达给体细胞。

在细胞内，一种被称为 Bmal1 的基因负责将控制昼夜活动的其他基因打开，其中包括所谓的 Per2 基因。通常情况下这些基因所编码的蛋白质水平处于波动状态，然而，一旦正常的光线/黑暗循环被打破，这种波动就会消失。

“细胞需要以光为线索，就像是某种复原键。一旦失去了这个线索，人体内的细胞就失去了正常的节律。”如今已是纽约大学医学院病理学助理教授的 Papagiannakopoulos 这样说道。

Papagiannakopoulos 及其同事开始研究癌症与这些基因之间的可能关系，他们选用的受试者是得了非小细胞肺癌的实验鼠（说起来这些老鼠也是倒了霉，因为研究者是利用基因工程手段让它们得癌的）。

研究人员将实验鼠分成两组，分别对应两种不同的光照/黑暗时间表。一组按照正常的时间表：12 个小时有光照，12 个小时处在黑暗中。另一组的时间表则比较怪异，可称为“时差组”：每两三天，它们将接受额外的 8 个小时的光照。后者模仿的是上夜班的人或经历时差者。

比起对照组，“时差组”成员的肿瘤生长得更快，状态更容易恶化。

研究者们接下来又做了一个实验，他们使得实验鼠处于正常光照/黑暗环境下，但敲除了其 Bmal1 基因和 Per2 基因。在这种情形下，这些鼠的肿瘤同样长得很快，犹如处在异常的光照/黑暗节律下。

“如果你破坏了体内的这些基因，那么即使接收到正常的光照/黑暗信息，那也是白搭，正常的生物钟还是会被打破。”

异常的光照/黑暗周期或敲除特定基因，均会促使肺肿瘤生长。图片来源：Cell Metabolism

　不受控的生长

为什么缺少了 Bmal1、Per2 这两种基因，会出现肿瘤疯长的情况呢？原来，它们可以调控一种被称为c-myc 蛋白的促癌生长蛋白质，没了 Bmal1 和 Per2 的监管，c-myc 蛋白不断积聚，使得细胞的新陈代谢和增殖活动愈发活跃起来。

“C-myc 蛋白在新细胞的增殖过程中非常关键，一旦失控便犹如打开了潘多拉魔盒。” Papagiannakopoulos 这样说道。

Joseph Takahashi 是得克萨斯大学西南医学中心神经科学部门负责人，他认为本项研究给出了癌症和生物钟功能障碍之间的重要关联。他说：“这项工作清晰而明确地指出，生物钟或与肿瘤/癌症存在着非常密切的关系。”

MIT 的研究人员还分析了人肺肿瘤细胞样本，并发现与正常肺细胞相比，其 Bmal1 和 Per2 基因表达水平比较低，其他关键的生物钟基因也出现了类似的情况，且肿瘤越是严重，情况越发明显。

研究者们如今试图搞明白的是，对于生物钟出了问题（比如缺少了 Bmal1、Per2 基因的作用）的癌细胞而言，是否存在着某些薄弱环节可被用作潜在的药物靶点。除此之外，研究者们同样希望弄清楚，除了肺癌，其他癌症是否也与生物钟存在着一定的关联。

麻省理工