分子动力学学习笔记3

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4--肾上腺素受体的同源模建及与的对接研究
在pdb库中搜索结构，在insightii中模建，affinity 对接。

monte carlo用方法预优化搜索10 个能量最小化的合理的起始构象；以得到的10个最低能量构象为起始点， 用多极单元非键力方法cell muitipole 进行模拟退火动力学优化，起始温度500k 经50步控温冷却到300k。
利用discoveer软件cvff力场 先分步对氢原子进行最陡下降法优化及共轭梯度法优化。再对重原子进行束缚限制优化，经优化后的主链二面角值处于正常区域范围内的高于91%。考虑到对接结果与同源模建条件的一致性，计
算中仍然采用cvff力场， 每个计算过程得到十个最低能量构象，代表十种可能的受体配体结合方式。我们进行了十次对接研究。

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6--蛋白质结构和功能的紫外共振喇曼光谱研究
研究蛋白质分子结构的方法分为两类:一类是测定蛋白质晶体的分子结构,如X 射线衍射分析法和小角中子衍射法;另一类是研究溶液状态下的蛋白质分子,如核磁共振法、圆二色谱法、荧光光谱法和激光喇曼光谱法等。因为生命体中的蛋白质是以溶液状态存在,所以第二类方法具有更重要的意义。
理论研究预测,α2螺旋结构的变性发生在亚纳秒量级,而二级结构模体发生在纳秒量级,近来荧光光谱和红外光谱常用来在纳秒量级范围内研究蛋白质的折叠和去折叠过程。用泵浦2探测技术可以研究蛋白质与肽的折叠和去折叠现象

7--中国对虾热休克蛋白70 (HSP70) 的三维结构优化
运用GROMOS96 的43A1 力场〔6〕,采用充分含水模型. 在线预测得到两个结构域,即ATP 酶结构域(N 端) 和肽结合结构域(C 端) ,将其分别放入立方体周期性盒子里,确定溶质到盒边的最小间距( 见表1) , 加入水分子( SPC 模型) , 利用SHAKE算法,进行400 步(每步0. 002ps ,下同) 的能量优化. 为模拟溶液中性环境,加入适当的离子(见表1) ,再进行同样的能量优化. 取随机种子数为210185 , 玻耳兹曼常数为8. 31441 ×10 - 3KJMol - 1K- 1 ,压强为1 个大气压,采用逐步升温技术,从50K升至300K(见表2) ,进行总计150ps 的约束动力学模拟,在室温(300K) 和常压(1bar) ,进行4ns 的自由动力学模拟,系统达到平衡.
自由动力学模拟残基Cα原子的均方根偏差
(Root - Mean - Square Deviation ,RMSD) 如图1 所示. 图1 (a) 为N 末端结构域,3～5ns 的RMSD 的平均值为0. 537nm , 最大相对偏差为15. 2 % ,RMSD 的均方根涨落Rdc 为5. 7 %;图1 (b) 为C 末端结构域, 最后500ps 的RMSD 的平均值为0. 354nm ,最大相对偏差为8 % ,RMSD 的均方根涨
落Rdc 为2. 5 %. 由于受计算能力的限制及热运动造成原子位置的涨落等因素的影响,要使系统达到完全平衡需花费较长的时间,根据准平衡态概念〔7〕,可以认为已达到准平衡态. 由最后500ps的轨迹,求得其平均坐标,得到如图2 (a) 和(c) 所示中国对虾热休克蛋白70 的优化结构.
8--鱼类Ⅱ型抗冻蛋白冰水复合体系的理论模拟研究
　鱼类Ⅱ型抗冻蛋白冰水复合体系的构建　以鱼类Ⅱ型抗冻蛋白实验测定的结构为模型,在已有的理论模拟结果基础上,选定将鱼类Ⅱ型抗冻蛋白与冰晶的{1121}晶面作为最佳束缚冰面[6 ] ,如图1 所示,将在真空条件下所获得的这种最佳作用模型,放入体积为5. 5 nm ×5. 0 nm ×5. 6 nm 的周期性水溶剂盒子中,重新构建出抗冻蛋白冰水复合体系,如图2 所示. 溶剂水分子选用HyperChem 数据库提供的TIP3P 模型[7 ] . 复合体系中共包含1 874 个蛋白原子,1 380 个冰晶原子以及作为介质的1 695 个水分子
9--的中间态构象是α核被破坏而β核仍保持天然构象
离散分子动力学(DMD)方法近来得到了广泛的应用. DMD 方法采用类似于MD 方法的非格点模型. 但不同于MD 方法中使用的连续势(例如Lennard2Jones 势) ,DMD 方法使用方势阱来表示基元间的相互作用. 通过变MD 方法中的求解经典运动方程为DMD 方法中的求解瞬间碰撞方程,从而提高运算效率
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　我们使用分子模拟软件Insight Ⅱ (MSI 公司)进行融合蛋白分子的模型构建工作. 对融合蛋白分
子作了40 ps 的模拟退火(Biosym Technologies.DiscoverÒUser Guide. 1994 年) , 选用的力场为
cvff , 动力学积分的时间步长为1 f s. 体系先升温至1 000 K, 保持1 ps , 然后降温到300 K, 保持
40 ps. 模拟过程中固定了融合蛋白的1～316 号残基, 对331～340 号残基按照模板(template) 方式
约束, 选用的模板是水蛭素2凝血酶复合物中水蛭素的56～65 号残基所采取的类310结构. 动力学模拟搜索后的结构解除对1～316 号残基的固定, 先用500 步最陡下降法, 再用500 步共轭梯度法作能量优化.
　为分析融合蛋白与凝血酶FRS 相互作用的细节, 我们对模拟的融合蛋白2凝血酶复合物与天然水蛭素2凝血酶复合物的结构作一比较, 表1 分别列出了两复合物中凝血酶分子表面和抑制性蛋白质分子C 端几对距离小于014 nm 的重要残基, 这些残基对之间的相互作用反映了水蛭素与融合蛋白C端肽段与凝血酶表面裂隙的结合能力
　从表1 可见, 天然水蛭素2凝血酶复合物中存在界面上的相互作用, 在融合蛋白2凝血酶中基本上都得到了保留. 因此, 所构建的融合蛋白不仅具有相对稳定的构象, 同时还具备和凝血酶表面FRS 的结合能力. 但是, 对融合蛋白与凝血酶的结构分析也显示, 在凝血酶活性位点AspH1022HisH572SerH195附近016 nm 范围内没有融合蛋白的残基, 表明融合蛋白不能象水蛭素一样, 对凝血酶的活性位点也产生直接的抑制作用, 而是可能通过空间位阻对活性位点与底物的结合产生一定的影响.


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